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        新生儿低血糖是威胁新生儿健康甚至生命的严重疾病,反复发作的严重低血糖不仅威胁生命也能造成 永久且不可逆的脑功能伤害,终身致残,给病人和家庭带来了严重的伤害和负担。引起低血糖的原因 主要是先天性高胰岛素血症(CHI),致病原因复杂(已经发现超过11个致病基因),此病已列入 中国首批罕见病名录,如图所示,主要致病基因包括:

❶: T氨基酸代谢关键酶,谷氨酸脱氢酶(GDH)获得功能突变;

❷: 葡萄糖代谢关键酶,葡萄糖激酶(GK)获得功能突变;

❸: ATP依赖钾离子通道(SUR1和Kir6.2)失去功能突变;

❹: 脂肪酸代谢关键酶(SCHAD)失去功能突变等。

 

      葡萄糖激酶(GK):获得功能突变引起的新生儿低血糖 葡萄糖激酶激动剂治疗糖尿病 被誉为GK之父的Franz Matschinsky教授,早在50多年前就提出了GK作为葡萄糖感受器的概念。 与GK功能相关疾病的发现,为GK是葡萄糖感受器的假说提供了坚实的佐证。包括GK失去功能 突变引起的单基因糖尿病(MODY2)和GK获得功能突变引起的先天性高胰岛素血症性低血糖 (GK-CHI),这些发现从人体生理和病理角度确认了GK是葡萄糖感受器的理论。 葡萄糖激酶激动剂(GKA)治疗糖尿病新药研发的理论基础,就是基于GK作为葡萄糖感受器的 原理。GK突变造成的GK活性的变化直接决定了病人血糖的“设定值”,例如大部分MODY2的 病人空腹血糖稳定在~8 mM左右,而GK-CHI的病人则根据突变GK的活性,特别是葡萄糖 S0.5的变化,有不同程度的低血糖表现。GKA在糖尿病人中的应用可以帮助病人修正“偏差” 了的血糖设定值,重新回归血糖稳态。 基于“同一靶点,从罕见病到常见病”的新药研发理念,基因突变引起胰岛素过度分泌的靶点 即能造成CHI,也同样是糖尿病、脂肪肝及肿瘤代谢领域的新药研发靶点。我们从罕见病新靶 点新药研发的坚实基础起步,已经完成了到常见病的延伸拓展。